基因轉殖和基因剔除小鼠在自體免疫疾病研究的應用

Application of Transgenic and Gene Knockout Mice in the Study of Immunological Diseases

自體免疫疾病的探討，最早起自於西元1890 年Paul Ehrlich所提出的理論，他將山羊的血液細胞注射至另一隻同種山羊的體內，發現由被注射山羊體內所分離出之血清可造成原山羊血球細胞的溶血反應，但若是注射入提供血液細胞的 山羊體內時並不會有溶血的發生，Ehrlich根據以上的實驗結果，認為免疫系統具有自我辨識的能力，不會主動攻擊自體細胞，但是在一些特殊情況下，某種自體毒素會經由攻擊自我細胞的作用，造成疾病的產生，此現象稱為horror autotoxicus，這也是現在所認知的自體免疫疾病及免疫耐受性（immune tolerance）的主要理論基礎。自體免疫疾病的發生，主要經由免疫系統內的自體反應淋巴細胞（auto-reactive lymphocytes）或是經由自體反應淋巴細胞所釋放的自體反應抗體（auto-reactive antibodies），經由與本身細胞表面的分子作用，將本身細胞視為抗原而進行細胞溶解（cell lysis）或是細胞吞噬等作 用，進而引起發炎反應的產生，造成被攻擊處的病變產生。自體免疫疾病可依據自體免疫反應所攻擊器官的情況不同，分為”器官專一性 （organ-specific）＂和”系統性（systemic）＂二大類：在器官專一性的自體免疫疾病中，自體反應細胞或抗體會直接攻擊位於特定器官或腺體內的抗原分子，因此造成此特定器官喪失正常的生理功能；而系統性的自體免疫疾病，致病抗原並不侷限於特定的器官內，其自體反應抗體攻擊的部位可能遍佈全身各部份，以紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）為例，病人細胞內的DNA、核蛋白、紅血球或血小板都會是自體免疫反應攻擊的對象，因此在皮膚、腎臟或關節等部 位都可能有類纖維性壞死（fibrinoid necrosis）的病理現象產生。目前較常見自體免疫疾病的分類和介紹簡列於表一中。現今研究自體免疫疾病的致病機轉或治療策略時，有某些自體免疫疾病已有動物模式 （animal model）可直接於活體進行研究，而這些動物模式又可區分為”自發性”和”誘發性”二種模式；自發性的動物模式不需要給予特殊的處理，就會有類似病人發病的症狀出現；而誘發性的動物模式，則是需要將特定的抗原分子，以佐劑搭配處理下，置入特定的器官或位置中，藉以引發類似疾病的產生。無論是利用何種動物模式，都可經表現類似於人類疾病模式的症狀，來幫助人類的自體免疫疾病的研究，表二中的動物模式，為常用於研究各種自體免疫疾病的動物模式與其引發疾病之方式。