Mithramycin A 抑制肺癌細胞中的甲基轉移酵素及其轉移能力

A DNA Methyltransferase I Inhibitor Mithramycin A in Cancer Cells: A Pilot Study

在抑癌基因啟動子的CpG島群上若發生了不正常的過度甲基化時，往往導致人類癌症的發生及進程。負責將CpG島群甲基化的是DNA甲基轉移酵素（5’-cytosine-methyltransferase，簡稱DNMT）。抑制形成CpG島群的甲基化的藥物正可以作為恢復抑癌基因的表現及活化癌細胞中抑制癌症的重要路徑的新穎標的。而Mithramycin A（簡稱MMA）是一個會與富含GC及CG序列的DNA結合的藥物，因此本研究檢測癌細胞在經過MMA的處理之後，是否會抑制CpG島群甲基化的情形。我們發現當以低劑量(10 nM)的MMA處理癌細胞14天後，會減少SLIT2基因的CpG島群過度甲基化的情形，並進而使這個具有抑制癌細胞轉移的SLIT2重現基因表達。同時間藉由膜穿透(transwell)實驗我們也發現MMA可降低具有高轉移能力的癌細胞CL1-5的穿越及移動能力。為了暸解MMA的作用途徑，我們使用西方點漬法發現MMA會使DNMT1蛋白明顯下降，但是DNMT1的基因表現不受影響。總結研究結果發現，MMA具有去DNA甲基化及抑制癌細胞轉移的潛力。而抑制的機轉可能藉由降低癌細胞中DNMT1的蛋白表達量，進而導致抑制癌細胞轉移的基因啟動子去甲基化且重新恢復表達。